吹、灌、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”无菌灌装工艺（以下简称BFS工艺）的显现，应以1962年德邦工程师Gerhard Hansen发觉的BFS机械为象征。BFS机械可能正在计划机圭外左右下结束全豹物料管线的CIP/SIP（正在线洗濯/正在线灭菌），使制瓶、灌装、封口3种工艺进程均正在A级风淋庇护下的统一无菌处境中结束。
近年来，我邦制药企业从外洋引进了大约40条BFS坐褥线，目行进入中邦市集的BFS修造的制作商有德邦的Rommelag（罗姆莱格）公司、意大利的Brevetti Angela（百瑞安洁）公司、 美邦的Weiler（韦勒）公司。
上述公司的修造正在邦内重要用于滴眼液和大容量打针剂的坐褥，相当一一面修造没有执行 “好坏分区”规定，上料、辅机、产物冲裁正在统一房间内实行，不适合映修造代价高，修造维持和配件供应贫困，供应商不行很好地插足从工艺构造到修造验证的配套供职。
目前，邦产修造正在引进、消化欧美身手的根蒂上，按GMP范例和无菌工艺的恳求做了很众立异：修造模块化策画“好坏分区”，灌装一面正在C级布景下的A级层流区，BFS工序正在A级风淋庇护下的统一工位结束；辅机、 塑料粒子供应一面及修造检改进在通常坐褥区结束；正在干净坐褥区和通常坐褥区各设一个可彼此切换的左右屏，坐褥时间灌装间内无操作职员；产物正在干净室外冲裁、印字、检测、包装，最大节制地省略了灌装间的污染源，更适合GMP的恳求和无菌药品的坐褥恳求。
修造制作商还可遵照用户的分歧需求，供应性情化的配套修造（从无菌配制体系到检漏、印字、包装等修造，从小容量到大容量机型）；模具的组合化、性情化策画可最大节制地知足用户的分歧需求；圆满的售后身手供职及急切的配件供应，可扫除用户后顾之忧，省略投资危险；专业工程身手职员插足工艺流程策画和员工培训，可助助企业神速过渡到成熟期。目前，邦内已有近10家药品坐褥企业拔取了邦产BFS修造，邦产BFS修造还出口远销到印度、阿尔及利亚、阿富汗、巴西、古巴等邦。
无菌药品的坐褥原来是恳求最肃穆、危险最高的制药项目，也是执行《药品坐褥质地统治范例》（2010版）的中心和难点。《中华群众共和邦药典》（2010版）正在附录XVⅡ灭菌法中轨则“普通热不牢固性物品的F0值≥8”。
很众制药企业对不行达成最终灭菌的无菌产物面对着是变化坐褥工艺仍然放弃坐褥的“两难拔取”。《药品坐褥质地统治范例》（2010版）附录1 “无菌药品”中新增补了《吹灌封无菌灌装身手》一章，为无菌药品坐褥，极度詈骂最终灭菌的无菌药品坐褥供应了优秀的坐褥工艺和相应的法例依照。
吹、灌、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”无菌灌装工艺（以下简称BFS工艺）的显现，应以1962年德邦工程师Gerhard Hansen发觉的BFS机械为象征。BFS机械可能正在计划机圭外左右下结束全豹物料管线的CIP/SIP（正在线洗濯/正在线灭菌），使制瓶、灌装、封口3种工艺进程均正在A级风淋庇护下的统一无菌处境中结束。
全部坐褥左右进程由计划机圭外按预订的圭外结束，工艺进程中或者显现的危险（处境、温度、压差等身分）都由计划机左右体系按设定的参数实行全进程监控，全部坐褥进程的各项参数完备地储蓄正在计划机中，可随时查阅，但不行更改，这是目前无菌保证才力最强的灌装工艺。
机械的螺杆注塑挤压机将塑料粒子加温热融后，通过挤出面正在干净氛围的支柱下变成型坯；正在A级风淋的庇护和型坯夹的助助下，型坯进入密封单位的模具中，正在干净压缩氛围和真空的效用下正在模具内加工成容器；灌注体系正在容器中灌入产物的同时排出容器内的气体；密封单位的头模将容器密封后模具单位张开，刻板手将产物经通道送出灌装间，送入通常坐褥区。
1、挤出成型注塑机和型坯挤出面将塑料粒子经挤压、热熔（170～230℃，3.5×107Pa）变成的管坯挤入到翻开的模具中，型坯割刀正在头模下面将管坯堵截，主模具合拢，正在将容器底部密封的同时，特制的芯轴灌注单位降低到容器颈部地方，正在压缩气体或真空的效用下将管坯制成容器，同时正在模具内的轮回水体系效用下将容器冷却。
通过特制的芯轴单位，将待灌装的产物进程稹密计量灌入到容器内（岁月压力定量法），同时排出容器内的氛围，并正在容器的颈部变成“鲁尔接口”。
当特制的芯轴单位回撤后，头模合拢，将容器密封，密封后模具单位张开，产物被刻板手输送出修造。修造入手实行下一个坐褥周期，次第反复，轮回运转。产物输送进程由2只刻板手结束，刻板手运转不会超越分歧级此外区域。
（1）BFS修造依照“好坏分区”的规定策画、安设，全部坐褥进程由计划机圭外左右结束，工艺参数牢固牢靠，修造的灌装区正在A级层流庇护下，坐褥时间的灌装间无操作职员，坐褥进程不存正在污染源；与物料接触的全豹工艺管线（网罗配制体系）均可达成CIP/SIP，吹、灌、封工位有A级风淋室庇护，产物正在灌装间外冲裁，产物输送通道一正派在A级层流区，一正派在通常坐褥区，有不小于40Pa的压差庇护，全部工艺进程有很强的无菌保证才力。
（2）BFS修造正在无菌状况下自制容器，无需对容器实行洗濯和灭菌，俭约工艺用水和能源。
（3）BFS修造采用模块化策画，一台修造就像一个小工场，可自愿结束吹、灌、封统统工艺进程及监控，修造占地面积小，坐褥进程能耗少，因此BFS无菌灌装工艺的归纳坐褥本钱并不比守旧无菌灌装工艺高，但产物德地和归纳经济效益要大大高于守旧的无菌灌装工艺。
（4）BFS修造可遵照工艺需求行使PP/PE2种原料，塑料容器坐褥的归纳本钱低，产物身手含量和附加值高。
（5）BFS修造可正在计划机圭外左右下自愿结束CIP/SIP，并有牢靠的重现性，结果太平牢靠。
（6）BFS修造可达成无菌灌装，不需高温灭菌，产物德地牢固，只须更调分歧的模具就可合用众种样式的无菌产物灌装和众种无菌容器的坐褥。
（7）BFS修造的灌装机缘正在产物灌装的同时，正在瓶颈处变成“鲁尔接口”布局，“鲁尔接口”可能和打针器严紧连结，抽取溶液时外部氛围不会进入容器内，产物可达成无菌坐褥、 无菌行使，太平职能好。塑料包装抛弃物易治理，不会对处境酿成污染。BFS无菌灌装工艺有近50年的史乘，因为正在坐褥和行使进程中的无菌保证才力强等上风，BFS无菌灌装工艺取代洗、灌、封、灭菌的玻璃安瓿坐褥工艺和玻璃瓶大输液坐褥工艺已成为一种趋向。柔性包装的无菌产物正在战备和救灾等特别范畴更具不行取代的上风。
BFS工艺是一种与身手、法例、修造配套身手成熟的无菌灌装工艺，是目前最好的无菌灌装工艺。采用BFS无菌灌装工艺坐褥无菌药品不单会范例无菌药品的坐褥包装样式，还会刷新我邦无菌药品坐褥修造和身手落伍、产物开拓贫困的被动景色，缩短与制药强邦正在无菌药品坐褥中的差异，为人类的强健事迹供应太平有用的产物。
BFS机械按职能通俗可分为10个构成体系，图3为BFS机械的外形及构造示贪图。
液压体系由液压泵、左右阀门、冷却体系等构成。这个别系可能供应1.6×107 Pa的压力，重要用于修造运转的驱动，比如模具机构从挤出地方到灌装地方的搬动、主模具和头部成型模具的闭合和翻开、尾部刻板手装备的晋升和降低等刻板运动。体系供应的压力可能知足PE/PP 2种材质的加工需求。
气动体系由氛围压缩机、过滤体系、左右减压体系、输送体系等构成。通俗境况下需求供应（8～10）×106 Pa的压力和500L/min的流量。这一体系可分为2个子体系：（1）通用压缩氛围体系：重要用于实行气缸、阀门气动元件的运作；（2）干净压缩氛围体系：氛围采用了除油、除水和除菌过滤，重要用于型坯的支柱氛围、容器成型氛围、药液灌装体系的动力氛围（岁月压力定量法）。全豹与干净气体接触的部件均行使AISI 316/316L/316Ti不锈钢或适合食物级恳求、适合USP轨则的塑料或弹性体原料制作。
真空体系由水环真空泵、左右阀门、分拨体系等构成，用于容器的成型和灌装后管线残存液滴的吸除。分拨体系、管线、左右阀以及模具和灌装嘴内的真空管线℃的热水实行CIP。
芯轴体系采用了直线式气动机构左右，避免了采用液压件会显现液压油渗漏的危急。通过特制的芯轴单位，可将产物进程稹密计量体系灌入容器内，灌装停止后芯轴单位回撤，头模合拢，正在真空效用下实行容器的密封。
灌装体系网罗除菌过滤器、灌装阀组、灌装嘴（针）、风淋室、导向和驱动装备。将待灌装的产物经除菌过滤后，通过稹密计量将产物灌入到容器内，同时排出容器内的氛围，并正在容器颈部上变成“鲁尔接口”。灌装体系可正在计划机圭外左右下实行CIP/SIP，神速达成分歧批次、分歧种类之间的转换。
塑坯左右体系由螺杆挤压机（注塑机）、型坯挤出面、温度左右体系等构成。正在螺杆挤压机内，塑料粒子被挤压、加热，正在压力的效用下被强迫通过挤出面，热融状况的塑料通过挤出面变成型坯，这时螺杆挤压机的速率（转速）左右挤出型坯的速率。通过调度挤出面成型模的间隙可能调型坯分歧地方的厚度。通过对左右参数的调度，可能对挤出的塑坯速率和厚度实行准确的左右，以担保正在统一参数左右下产物厚度是牢固、均一的。
模具机构的主模和头模是离开的。模具中设有真空体系、冷却体系和液压驱动体系。真空体系不单可能正在容器成型进程中担保容器各部位的壁厚平均，还可能正在坐褥进程中对模具实行明净。产物成型模具安设正在高强度不锈钢板的合模装备上，可供应较高的合模力，正在坐褥聚丙烯（PP）产物时会呈现其上风。正在模具上还可能增设批号，圆满产物坐褥进程的可追溯性和防伪才力。
冷却水体系由左右阀、流量计、压力和温度传感器、流量安排器以及须要的管线和软管、过滤器构成。冷却水体系可分为3个回途：
（1）模具冷却回途，采用冷却介质（通俗为12 ℃冷却水）的封锁轮回回途。这一回途的重要效用是使容器正在成型后即刻取得冷却，以担保正在灌装热敏性产物时产物德地不受影响。模具的冷却效益会直接影响产物的质地（如容器的透光率、光洁度、灌装溶液的温度等）。
（2）液压油和挤出机的冷却回途，冷却介质可轮回行使或排放。这一回途的效用是调度和左右挤出机及液压油的温度。温度是否牢固会直接影响容器的质地（如容器的光洁度和型坯的壁厚平均度）。因为要给液压油降温的热调换器正在液压油箱内，因此要防御败露酿成液压油变质。
（3）水环真空泵的冷却回途，冷却介质通俗被排放掉。这一回途重要用于水环真空泵的密封和降温，应预防流量的变革会影响线、左右体系
左右体系由机载计划机体系、左右屏、传感器等构成。重要效用是监测、左右和调度BFS机械各机构的运转参数。体系中有太平级此外设备，可能防御人工更改工艺参数的危险。正在BFS计划机左右体系中可设备众个用户组，最众可有40个用户，其太平级别可正在1～99之间设备。唯有1人具有最高的太平级别（通俗是质地授权人），以下的太平级别都由他来决意设备，可用任何键盘输入，如设定值的变化，起初恳求输入暗码，每个操作职员有各自的暗码，依照暗码的权限同意做必定领域的操作，每个设定值被界说了可领受的权限，倘使要变化一个值，暗码窗口就会自愿显示（供应暗码新闻）。坐褥进程的全豹参数都可能留存正在计划机体系中，可能随时查阅和打印分歧岁月、分歧批号的坐褥数据。一律适合欧盟《药品坐褥入彀算机治理体系的验证指南》的恳求。
CIP/SIP体系正在计划机圭外左右下分3个环节（CIP/SIP/无菌气体吹干），对全豹的物料过滤器、管线实行洗濯和灭菌。可能神速达成分歧产物坐褥或一样产物分歧批次坐褥闭头中的CIP/SIP，并且工艺参数互闭连联，散布正在分歧地方的18个温度传感器担保了体系参数的可靠性，使得CIP/SIP验证的牢固性和重现性相当牢靠。
由于BFS机械由计划机圭外左右运转，因此每一个左右点都是彼此相干、环环相扣的，圭外正在策画时就已将各类太平身分充溢思考正在内。平常运转时各类工艺参数（如压差、温度等）不适合预设工艺恳求时，修造会自愿报警；BFS机械正在遭遇粗略阻滞时会自愿停机实行锁定庇护，不经授权更改原设定圭外会被拒绝推广；BFS机械简直不或者显现捣蛋个性形。
BFS工艺是一种优秀的无菌灌装工艺，而无菌工艺是一个别系工程。工艺流程的完备性和各闭头的无菌保证才力都詈骂常紧急的。少少与BFS机械相配套的办法和修造也是BFS无菌灌装工艺的紧急构成一面。
1 、干净厂房BFS工艺是一种无菌灌装工艺，各功用间的设备应适合无菌工艺恳求，易服间的设备要适合无菌易服恳求、称量间必定要负压、BFS机械灌装一面要有C级布景下的A级层流庇护、灌装间要执行悬浮粒子和微生物的动态监测。因产物输送通道的开始正在A级层流区，尽头正在通常坐褥区，因此产物通道的两头要有大于30 Pa的压差。
2 、制水体系工艺用水是无菌产物坐褥的紧急原料，无论是正在配制仍然正在CIP/SIP进程中，都直接影响无菌工艺的成败和无菌产物的质地，所以应担保工艺用水的各项目标不超标。工艺用水的分拨体系可能CIP/SIP，纯化水体系的碳过滤罐必需可能灭菌，并担保按进程验证的SOP实行洗濯，要正在泉源上苛控工艺用水的内毒素；纯蒸汽供应及分拨体系是SIP的闭节修造，要有足够的产汽量和压力，输送管线必需可能有用地摈斥冷凝水。BFS机械正在实行SIP时，冷凝水的存正在会导致SIP朽败。打针用水和纯蒸汽应正在行使点加装除菌过滤器。
3 、压缩气体体系正在BFS工艺中为担保CIP/SIP的效益，最大节制地省略残留量，规定上弗成使输送泵，用干净的压缩氛围或惰性气体做动力输送物料。压缩气体直接与物料接触，必需担保压缩气体无菌、无油、无水、无不溶性微粒。压缩气体的输送体系要有活性炭过滤器用于吸附蒸发状况的油雾和异味，压缩气体行使点要安设除菌过滤器，气体过滤器应列入完备性检测领域之内。
无菌配液体系由配液罐、无菌储罐、称重模块、除菌过滤器、阀门、工艺管线等构成。恳求进入无菌储罐的物料要到达无菌恳求，并可正在无菌状况下留存较长岁月。这一体系正在工艺进程中要实行CIP/SIP，恳求耐高压、耐高温、无残留。守旧修设体系中的液位计、输送泵等办法因无法实行有用的CIP/SIP，应行使称重模块取代液位计，用干净的压缩气体取代输送泵，用组合阀来达成工艺管线正在分歧工艺进程中的流向和介质转换，省略盲管和残留量。
图4为可达成CIP的配料罐接口及联接式样。因各企业修造、工艺分歧，修设体系CIP/SIP正在策画、施工中很大水准上要依赖工程身手职员的本质阅历，而不是策画职员的事前策画。正在行使和操作中对SOP和操作职员的依赖性较强，因此事前对CIP/SIP的道理和施工、操作重心实行明晰显得相当紧急。正在策画施工中必定要预防细节，正在无菌工艺中细节决意成败。
因BFS产物正在加工的进程中，各部位都存正在密封不苛和败露的或者，所以要有一个与之配套的检漏修造。目前，有高频电检测法、压力+高频电检测法、盘旋线为盘旋式真空检漏机。通过坐褥本质和检测结果看邦产的盘旋式真空检漏机，正在BFS工艺中较量合用。产物正在检漏机内旁边各盘旋180°，只须容器的任何一个部位有败露，正在真空的效用下容器内的物料就会省略，正在灯检工序中就会被发明剔除。
图6为塑料安瓿印字机。范例的BFS产物通俗采用印字的式样，标注产物的名称和批号等新闻。BFS产物印字机可能同BFS机械的冲边机连线运转。模板印字不单笔迹清爽坚固，并且防伪才力强。倘使产物采用贴标的式样，要正在容器上策画贴标区，直接贴正在容器上要思考黏合剂迁徙题目。
